Trattamento dei linfomi primitivi e secondari del
sistema nervoso centrale nei pazienti immunocompetenti
Andrés J.M. Ferreri
Unità di Oncologia Medica, Dipartimento di Oncologia; Istituto
Scientifico San Raffaele, Milano
Linfomi primitivi del sistema nervoso
centrale
Il trattamento dei linfomi primitivi del sistema nervoso centrale
(primary central nervous system lymphomas, PCNSL) prevede programmi
combinati chemio-radioterapici, che si sono dimostrati superiori
alla sola radioterapia.1 Queste strategie sono in
accordo con le raccomandazioni terapeutiche utilizzate per la
maggior parte dei linfomi aggressivi localizzati. Il methotrexate
ad alte dosi (HD-MTX; dose 1 g/m2) è il farmaco
più efficace per il trattamento dei PCNSL,1,2 in
grado di determinare tassi di risposta tra il 52 e l’88% in
monochemioterapia e tra il 70 e il 94% quando usato in
combinazione. Allo stato attuale, non è stato dimostrato che
un farmaco addizionale aggiunga beneficio all’HD-MTX usato in
monochemioterapia. I farmaci utilizzati nelle combinazioni testate,
nella maggior parte dei casi, non sono stati scelti per la loro
provata efficacia sul linfoma cerebrale, quanto per la loro
capacità di attraversare la barriera emato-encefalica (BEE) e
per la loro efficacia sui linfomi sistemici. Esistono pochi farmaci
in grado di attraversare la BEE integra, e le cellule tumorali
crescono frequentemente in aree con peculiari caratteristiche,
quali il liquor cefalorachidiano (cerebro-spinal fluid, CSF) o gli
occhi, comunemente chiamate santuario, dove la
biodisponibilità dei farmaci è scarsa, con una
conseguente riduzione dell’efficacia terapeutica. Nella
pratica clinica, il HD-MTX, da solo o in combinazione, dovrebbe
essere il trattamento di prima scelta nei pazienti affetti da
PCNSL.3
Nonostante il suo ruolo centrale nel trattamento dei PCNSL, la
schedula ottimale di somministrazione dell’HD-MTX non è
ancora stata stabilita. La scelta del dosaggio è un punto
fondamentale, se si tiene conto che solo il 3% del MTX
somministrato raggiungerà il tessuto nervoso. Infatti, solo
dosaggi compresi tra 1 e 3 g/m2 consentono di
raggiungere concentrazioni tumoricide a livello del parenchima
cerebrale, mentre dosi ≥3 g/m2 permettono
concentrazioni tumoricide anche nel CSF. La durata
dell’infusione è fortemente condizionata dalla dose
somministrata. La schedula più razionale risulta essere
un’iniziale infusione rapida del farmaco in modo da saturare
la fase di distribuzione del MTX, seguita da un’infusione di
3 ore.4
Tutti i regimi che non comprendono il MTX fanno registrare
risultati simili alla sola radioterapia. A causa della loro scarsa
penetrazione attraverso la BEE, i due farmaci più attivi nel
trattamento dei linfomi non Hodgkin, la doxorubicina e la
ciclofosfamide, sono associati a risultati non soddisfacenti nel
trattamento dei PCNSL.5 Anche se inizialmente vengono
registrate delle buone risposte, la maggior parte dei pazienti
trattati con lo schema CHOP o MACOP-B sperimenta una progressione
tumorale durante il trattamento chemioterapico. Infatti, la
normalizzazione precoce della BEE alterata ha come conseguenza una
regressione della massa tumorale non protetta dalla BEE, mentre i
foci microscopici di tumore, non essendo trattati adeguatamente,
progrediscono.6
Dati preliminari suggeriscono che dosi di MTX ≥3
g/m2 siano associati a concentrazioni terapeutiche nel
CSF (10 µM) e all’eradicazione della malattia
meningea.7 La somministrazione intratecale assicura
livelli di farmaco 10 volte superiori rispetto a quelli ottenuti
con la chemioterapia sistemica, con una distribuzione più
omogenea qualora venga utilizzato un reservoir di Ommaya
posizionato in uno dei ventricoli laterali.8 Tuttavia,
l’aggiunta della chemioterapia intratecale non sembra
migliorare i risultati della HD-MTX;1,9,10 inoltre,
è associata ad un rischio aumentato di neurotossicità e
meningiti chimiche, così come ad un elevato rischio di
complicanze infettive, fondamentalmente quando viene utilizzato un
reservoir di Ommaya.1,11
La ricaduta meningea è solitamente associata a quella
parenchimale, che costituisce il principale evento prognostico nei
PCNSL, facendo passare in secondo piano l’effetto delle
recidive meningee sulla sopravvivenza e, conseguentemente, il
potenziale beneficio della chemioterapia
intratecale.3
Gli occhi costituiscono un altro santuario per la
chemioterapia. Le cellule di linfoma coinvolgono il vitreo, la
retina e/o il nervo ottico, costituendo un linfoma isolato (linfoma
intraoculare primario - primary intraocular
lymphoma – PIOL) o una sede di localizzazione di un
più esteso PCNSL. Non c’è evidenza che il PIOL vada
trattato in modo diverso rispetto ai PCNSL. Negli IOL
l’efficacia della chemioterapia dipende dalla farmacocinetica
intraoculare, che non è ben conosciuta. Studi pilota indicano
come la concentrazione di MTX dopo somministrazione endovenosa sia
100 volte più bassa che nel siero.12 Inoltre, la
concentrazione intra-oculare del farmaco è variabile, non
è predittiva della risposta ed è inferiore
nell’umor vitreo (dove le cellule linfomatose normalmente
crescono) rispetto all’umor acqueo.12 Come
conseguenza, e nonostante il ruolo positivo della
radioterapia,13 spesso le localizzazioni oculari non
rispondono ai trattamenti, cosa che ha indotto i ricercatori a
trovare nuove strategie terapeutiche. Risultati incoraggianti sono
stati riportati utilizzando la chemioterapia ad alte dosi con
supporto del trapianto di cellule staminali autologhe (autologous
stem cell transplantation – ASCT) e la chemioterapia
intravitreale.14,15
Il ruolo della radioterapia nei PCNSL è quello di consolidare
la risposta dopo chemioterapia. Il PCNSL è un tumore
radiosensibile e l’irradiazione panencefalica ha costituito
il trattamento standard per molti anni; tuttavia, la sola
radioterapia raramente ha un ruolo curativo in questi pazienti, con
sopravvivenze che variano dai 10 ai 18 mesi.1 Il campo
di radioterapia dovrebbe includere l’intero encefalo
poiché il PCNSL è diffusamente infiltrativo e l’uso
di campi ridotti si associa ad elevati tassi di recidive, dentro e
fuori dal campo di radioterapia.
Un interesse crescente è stato registrato nell’utilizzo
della chemioterapia primaria senza radioterapia di consolidamento
allo scopo di ridurre la neurotossicità osservata da alcuni
autori impiegando una terapia combinata. La sopravvivenza dei
pazienti anziani trattati con chemioterapia a dosi standard è
risultata sovrapponibile alla combinazione di chemioterapia
contenente MTX e radioterapia. Tuttavia, i pazienti trattati con la
sola chemioterapia recidivano più frequentemente, mentre
quelli trattati con radioterapia vanno spesso incontro a
neurotossicità ritardata.16 Nel tentativo di
evitare la neurotossicità associata al trattamento, sono in
corso di valutazione strategie che prevedono
l’intensificazione della chemioterapia e la sostituzione
della radioterapia con tecniche quali l’interruzione osmotica
reversibile della BEE attraverso l’infusione intrarteriosa di
mannitolo e la chemioterapia ad alte dosi con ASCT.
L’interruzione della BEE seguita dalla somministrazione
intrarteriosa di citostatici è associata sia a una
morbilità accettabile e ad una buona tollerabilità da
parte del tessuto nervoso, che ad un‘elevata percentuale di
risposte e di sopravvivenza,17 anche se i dati di
efficacia sono controversi a causa delle diverse combinazioni di
induzione e condizionamento utilizzate. La valutazione di tali
strategie necessita di ulteriori studi in considerazione del fatto
che le esperienze sono ancora limitate.
Il numero ridotto di farmaci efficaci attualmente disponibili
limita un ulteriore miglioramento dell’efficacia della
chemioterapia. Ogni paziente con PCNSL recidivato o refrattario ai
trattamenti dovrebbe essere arruolato in studi di fase I/II con
nuovi farmaci o combinazioni. Farmaci attivi recentemente emersi da
esperienze prospettiche o retrospettive sono stati inseriti in
trials di fase II in corso di esecuzione che valutano nuove
combinazioni contenenti HD-MTX.
La temozolomide, un alchilante somministrato per via orale che si
converte spontaneamente a MTIC, determina una deplezione
dell’O-6 MGMT. Questo farmaco, caratterizzato da
un’eccellente tollerabilità, ha ottenuto il 26% di
risposte obiettive, la maggior parte delle quali complete, in
pazienti con PCNSL recidivato o refrattario
all’HD-MTX.18 La temozolomide oltrepassa la BEE,
è ben tollerata anche dai pazienti anziani e mostra maggior
effetto citotossico se associato alla radioterapia; pertanto,
può essere utilizzata durante il trattamento di induzione, di
mantenimento o come radiosensibilizzante. Risultati preliminari
hanno dimostrato una buona tollerabilità ed efficacia
dell’associazione rituximab-temozolomide.19 Il
rituximab, un anticorpo monoclonale chimerico diretto contro
l’antigene CD20, specifico dei linfociti B, è un farmaco
interessante, attualmente molto studiato. Allo scopo di ottenere
maggiori concentrazioni liquorali, questo farmaco può essere
somministrato ad alte dosi, senza particolari effetti collaterali.
Esperienze aneddotiche con rituximab in monoterapia somministrato
per via endovenosa si sono rivelate deludenti,20 mentre
risultati promettenti sono stati ottenuti in alcuni casi di linfoma
a localizzazione leptomeningea trattati con rituximab per via
intraventricolare.21
Il topotecan, un derivato della camptotecina che inibisce
l’enzima topoisomerasi I, determina risposte obiettive in un
terzo dei pazienti con PCNSL refrattario o recidivato, con un PFS a
un anno del 13%.22 Alcuni studi retrospettivi
evidenziano un effetto sinergico aggiungendo citarabina ad alte
dosi (HD-ara-C) all’HD-MTX.1,23 Questa
osservazione costituisce l’obiettivo primario di uno degli
unici due studi clinici randomizzati in corso nei
PCNSL.24
Linfomi secondari del sistema nervoso
centrale
In una larga percentuale di casi, la recidiva al SNC è
accompagnata o segue precocemente la recidiva sistemica, e la
sopravvivenza dei pazienti è determinata in egual misura dal
controllo della malattia sistemica e di quella localizzata al SNC,
anche in caso di secondarismi isolati del SNC. In alcuni casi, il
trattamento viene effettuato a carico di tutto l’asse
cranio-spinale in modo da controllare anche la malattia sistemica.
La chemioterapia sistemica ad alte dosi è la strategia
più efficace sia sulla malattia sistemica che su quella
encefalica e meningea. In modo analogo ai PCNSL, la scelta
terapeutica si basa sulla capacità di passare la BEE e
sull’attività nei confronti delle cellule linfomatose.
La maggior parte delle combinazioni di prima linea verso il linfoma
secondario del SNC (secondary CNS lymphoma – SCNSL)
comprendono HD-MTX oppure HD-ara-C.
Dal momento che la maggior parte dei pazienti con un aumentato
rischio di recidiva a carico del SNC vengono trattati in prima
linea con questi farmaci, la chemioterapia sistemica di salvataggio
può risultare problematica a causa dello scarso numero di
farmaci in grado di oltrepassare la BEE. In letteratura è
stata riportata anche un’esperienza con un regime contenente
cisplatino.25
I pazienti che presentano coinvolgimento leptomeningeo senza
deficit neurologici focali, vengono normalmente trattati mediante
chemioterapia intratecale, due volte a settimana, utilizzando un
reservoir di Ommaya.25 Nonostante questa strategia
determini una riduzione del numero di cellule linfomatose nel
liquor, in circa il 20% dei casi si verifica una progressione
clinica.25
La formulazione di citarabina a lento rilascio, somministrata una
volta ogni 2 settimane, determina una più elevata percentuale
di risposte e una migliore qualità di vita rispetto alla
citarabina libera.26
I pazienti con deficit neurologici focali o lesioni
intraparenchimali vengono normalmente trattati con radioterapia,
che determina un miglioramento della sintomatologia in più del
65% dei casi. Tuttavia, la risposta risulta temporalmente limitata,
con una progressione locale o sistemica a breve
termine.25
Il trapianto allogenico o autologo può determinare un
beneficio in pazienti con SCNSL selezionati.27 La
chemioterapia ad alte dosi con ASCT può ottenere una
remissione duratura nel 20–40% degli adulti, soprattutto se
affetti da linfomi altamente aggressivi, con prima localizzazione
al SNC e in remissione sistemica al momento del
trapianto.27,28 I tentativi di trapiantare adulti con
tumori ematologici e malattia attiva al SNC sono stati
deludenti.
I regimi di condizionamento non sono disegnati specificamente per
pazienti con malattia al SNC. L’irradiazione corporea totale
(total body irradiation – TBI), pur essendo altamente
immunosoppressiva, ha una buona attività antitumorale e non
viene inficiata dalla presenza della BEE. Tuttavia, questa
strategia è associata ad un rischio aumentato di
neurotossicità severa, specialmente se associata a
chemioterapia intratecale o HD-MTX o HD-ara-C.29 L’associazione con busulfan e ciclofosfamide è una buona
alternativa alla TBI,27,30 nonostante i dati riguardanti
la penetrazione della ciclofosfamide nel SNC siano
controversi.31 Alcuni pazienti con SCNSL sono stati
trattati con regimi di condizionamento contenenti nitrosuree,
ottenendo un PFS a 5 anni simile ai regimi comprendenti TBI. Nuove
combinazioni di condizionamento andrebbero indagate, alla luce dei
risultati deludenti ottenuti con questa strategia.
Alcune evidenze suggeriscono che il trapianto allogenico sia
superiore a quello autologo per la prevenzione o il trattamento
delle recidive al SNC nei linfomi altamente aggressivi, sia negli
adulti che nei bambini.31 Nei bambini con recidiva
precoce al SNC da leucemia linfoblastica acuta il consolidamento
con allotrapianto è associato ad un outcome significativamente
migliore.32 È ipotizzabile che l’effetto
graft versus linfoma si possa estendere al SNC e contribuire
all’eradicazione della malattia al SNC.33 Tuttavia, il beneficio sulla sopravvivenza dell’allotrapianto
è inficiato da un’aumentata mortalità correlata al
trapianto, ed è difficile definire il reale impatto di questa
strategia nella recidiva al SNC, considerando il bias di
interpretazione che deriva dall’effetto della terapia
immunosoppressiva utilizzata per la prevenzione della graft versus
host disease.
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